今日《自然》：看清人生最初的模样，科学家建立人类胚胎三维模型 2020-06-12 17:17:38 学术经纬 

▎药明康德内容团队编辑

人类胚胎的早期发育过程，蕴藏着生命之初的诸多奥秘。而技术与伦理上的种种限制，让这一过程犹如“黑匣子”，我们对此的直观了解极为有限。

今日，顶尖学术期刊《自然》杂志在线发表的一篇最新论文中，英国剑桥大学和荷兰Hubrecht研究所的科学家们，合作带来了一项突破。利用人类胚胎发育干细胞，他们建立了一种模拟早期胚胎的三维模型。研究作者表示，“这种令人兴奋的新模型系统，将使我们能够首次在实验室中揭示和探索人类早期胚胎发育的过程。”

   

从单个细胞变成一个结构复杂的人，在胚胎发育过程中，原肠胚的形成是一个关键阶段。在此过程中，一团“均匀的”细胞通过自行折叠，变成了可分为三层细胞的有序组织。原肠胚特有的三个细胞层随后将分别产生出人体的所有器官和主要系统。

许多出生缺陷源于原肠胚阶段受到酒精、药物、化学物质或感染的影响。对原肠胚的理解，还可以为不孕、流产、遗传病等提供线索。

尽管如此重要，科学家们对人类的原肠胚形成知之甚少。一个重要原因是，法律和伦理不允许在实验室里培养14天以后的人类胚胎，而原肠胚形成开始于这个时间点。由于缺乏合适的模型，要研究人类的原肠胚形成一直有难度。

此次研究中，科学家们避免使用自然的胚胎，用干细胞建立“类原肠胚”模型，有望解决这个难题。

   

▲人类类原肠胚的伪彩扫描电子显微镜照片（Credit: Naomi Moris）

剑桥大学的遗传学教授Alfonso Martinez-Arias和同事们在先前的工作中，成功用小鼠胚胎干细胞在体外培养出了“类原肠胚”，也就是与原肠胚特性类似的三维多细胞聚集体。动物模型能为我们了解人类的原肠胚形成提供线索，但随着细胞分化，动物模型可能与人类胚胎有不同的表现，比如对药物的反应，而这恰恰与很多出生缺陷有关。

因此，研究团队在过去的技术基础上进一步开发了人类胚胎发育模型。他们将一定数量的人类胚胎干细胞放置在小孔中培养，在那里，细胞形成了紧密相连的一团。随后，在特殊的培养环境中，经过化学信号处理，悬浮的细胞团开始发生变化。

自然产生的原肠胚会破坏原本细胞团的对称性，产生前后极性。而从形态上看，培养的类原肠胚也会逐渐拉长，分出前后端。并且，和人类的原肠胚特征一样，细胞群出现了特有的三胚层结构。

   

▲培养24小时、48小时和72小时的人类类原肠胚，蓝色标记了DNA，红色标记神经细胞，绿色标记中胚层细胞（Credit: Naomi Moris）

为了确认这种三维模型可以用于再现人类早期发育的关键事件，研究人员使用空间转录组学，观察了其中的基因表达变化。在培养72小时的类原肠胚中，他们发现了一系列清晰的基因表达特征，是与促进重要身体组织的发育有关的，包括胸肌、骨骼和软骨等结构；不过，这些细胞没有发育出脑细胞。

研究人员将类原肠胚与Carnegie分期系统人类胚胎发育时间表进行比对后认为，培养72小时的类原肠胚相当于Carneigie9期、也就是约18~21天大的人类胚胎。

   

▲出现“前后”之分的人类类原肠胚，绿色为后段，模拟胚胎尾端，紫色是前段，相当于发育中的心脏细胞，灰色标记DNA（图片来源：Naomi Moris）

不过，这些类原肠胚并不会发育出成形的胚胎。它们不含脑细胞，也没有胚胎植入子宫所需的组织。因此，它们不会逾越早期发育阶段，也就不违背伦理标准。

“我们的模型产生了人体发育蓝图的一部分。” Martinez-Arias教授说，“能够见证过去一直没有人看过、没有人研究的发育过程，令人兴奋。”

由人类胚胎干细胞培育出的这种“类原肠胚”新模型，还可以为弄清出生缺陷的原因、改进疾病模型提供巨大的潜力，Moris博士补充说道。

参考资料

[1] Naomi Moris et al., (2020) An in vitro model for early anteroposterior organization during human development. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2383-9

[2] Human embryo-like model created from human stem cells. Retrieved June 11, 2020, from https://www.cam.ac.uk/stories/human-embryo-like-model-from-human-stem-cells

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